Cleo Madison começou sua carreira com uma companhia teatral em Santa Barbara, Califórnia, em 1910. Ela permaneceu com a companhia por vários anos, e o grupo percorreu o circuito de vaudeville e teatro. Retornando à Califórnia, e cansada de fazer turnês, ela decidiu entrar no ramo cinematográfico e conseguiu trabalho na Universal Pictures. Depois de atuar em vários filmes de um e dois rolos, a Universal a colocou em uma série, The Trey o’ Hearts (1914), que alcançou grande sucesso. Ela recebeu papéis melhores e acabou sendo parceira do diretor Otis Turner, e os filmes que fizeram juntos foram grandes sucessos. Ela até começou a escrever e dirigir seus próprios filmes, sendo uma das primeiras mulheres a fazer isso, e produziu desde westerns até filmes de ação e melodramas. Eventualmente, tornou-se vítima do próprio sucesso; estava em tanta demanda e se submeteu a uma agenda tão pesada que teve um colapso nervoso em 1922, ficando fora das telas por mais de um ano. Ela retornou, aparentemente totalmente recuperada, em 1924 e fez vários filmes. Então, por razões nunca explicadas, simplesmente deixou o ramo. Ela morreu em Burbank, Califórnia, em 1964, de ataque cardíaco.
